Следующая остановка – платформа мРНК!
Фото: Shutterstock.
В начале 2024 года по итогам встречи с учеными в рамках Форума будущих технологий президент России Владимир Путин поручил обеспечить условия для разработки препаратов на основе мРНК. Это наиболее продвинутая на данный момент технология создания новых лекарств, работающих на уровне гена клетки. В конце октября премьер-министр Михаил Мишустин подписал распоряжение о выделении 600 миллионов рублей на закупку необходимого оборудования. Субсидию получил Центр им. Гамалеи, на базе которого будет создано новое производство. О преимуществах мРНК, о том, какие лекарства появятся в России после освоения этой технологии и какую роль может сыграть мРНК в создании вакцины от ВИЧ, мы поговорили с заместителем директора НИЦЭБ им. Гамалеи академиком РАН Денисом Логуновым.
— Что такое мРНК-вакцины и чем они отличаются от других? Скажем, от векторных…
— Принцип мРНК-вакцин мало чем отличается от идеологии векторов. Она гласит, что если вирус умеет доставлять в организм свой ген, значит с его помощью можно доставить и целевой ген — ген интереса, который можно экспрессировать в организме, после чего тот научится правильно на него реагировать — вырабатывать антитела, например. Различия лишь в том, что в случае мРНК-вакцин в качестве «транспортного средства» для гена используется не вирусный вектор, а липидные наночастицы. Меняя которые, мы можем как бы ориентировать препарат на определенные органы и ткани. Один тип частиц попадает преимущественно в печень, другой — в легкие, третий — в лимфоузлы. Второе важное преимущество в том, что мы доставляем в организм. В случае с векторами это, повторюсь, ген, который сначала должен организмом быть «прочитан», затем синтезируется мРНК, которая, в свою очередь, готовит иммунитет к встрече с возбудителем. На это уходит от 10 до 20 часов. В случае с мРНК-вакцинами организму не нужно транссрибировать мРНК, он получает ее в готовом виде. Она сразу попадает в клетку и начинает работать. Когда в рамках научного эксперимента мы вводили мышам маркерный ген люциферазы светлячков, то экспрессия этого гена в организме животных начиналась уже через 5 минут, и мы могли наблюдать прямое свечение в красной зоне спектра. В другой публикации описывается, что введенная за три часа вакцина, кодирующая антитела против токсины, обеспечивает стопроцентную выживаемость мышей, даже если им затем давали заведомо летальную дозу. Еще одно важное преимущество мРНК перед векторами в том, что эти препараты можно вводить гораздо чаще — хоть каждую неделю. И это очень подходит для случаев, когда, например, необходимо сфокусировать иммунный ответ на минимальных отличиях между опухолевыми и здоровыми клетками.
— То есть мРНК-вакцины лучше векторных?
— Как всегда, не бывает черного и белого. Векторная вакцина создает действительно напряженный иммунитет, который, кстати, более разнообразен с точки зрения иммунного ответа на слизистых, чем мРНК-вакцины. А еще векторные технологии намного дешевле. Важно понимать, что каждая из этих платформ лучше подходит для решения определённых задач. И наша страна должна располагать обеими.
— А что значит «платформа»?
— Если мы создаем инъективированную вакцину против любого возбудителя — кори, паротита — то это будет лишь вакцина против этого возбудителя. А если мы берем вирусный вектор или мРНК, то, меняя целевой ген, можно создавать множество новых продуктов. Это как ракета-носитель, с помощью которой на орбиту можно вывести разные полезные грузы. И вирусные векторы, и мРНК — это платформы, на базе которых можно создавать новые препараты.
— Какие задачи позволит решить собственная мРНК-платформа?
— Есть определенные ниши, где мРНК-вакцины точно найдут свое применение, например иммунный ответ на сложные патогены, такие как герпесвирусная инфекция. Потому что классические инъективированные вакцины в отношении герпесов работают плохо, векторные — тоже не подходят. Своя мРНК-платформа позволит нам решить эту и другие сложные медицинские проблемы. В мире идут споры о токсикологии мРНК-препаратов, но когда мы говорим о раке или сложных рецидивирующих вирусных инфекциях, вопрос токсикологии мРНК-вакцин ничем не отличается от токсикологии векторных. Что касается гриппа, то по всем ключевым показателям мРНК-вакцины многократно превосходят инъективированные.
— Вирусы мутируют и учатся противостоять иммунной системе и лекарствам. А опухоль так может?
— Нестабильность генома опухоли — это и есть залог ее выживаемости. После химиотерапии очень часто возникают резистентные клоны, которые потом дают новый «росток». Но мРНК строится таким образом, чтобы у препарата было сразу 20, 30 мишеней, чтобы воздействие на опухоль шло сразу с нескольких направлений. Это снижает вероятность формирования резистентных клонов, хотя и не дает полной гарантии. Хотя бы потому, что есть раки «горячие», когда в опухоли присутствует иммунный ответ, — и они как раз самые изменчивые. Таким образом, ВИЧ в этом плане создает идеальные условия для эволюции вируса. Слабый иммунитет не может победить вирус, но какое-то давление на него оказывается. Так вирус и учится обходить иммунную защиту.
Теперь вернемся к самому ВИЧ. Его особенность в том, что он способен депонироваться в геноме клетки, то есть ген вируса встроен в геном клетки. И даже если сегодня вы вирус победили, завтра в новой клетке может транскрибироваться новый, уже измененный вариант вирусного гена. Наш иммунный ответ устроен таким образом, что антитела удобнее всего цепляются за те участки белка, которые вирус как бы выставляет наружу — а они как раз самые изменчивые! На сегодняшний день акцентируем внимание на том, что обивная часть мРНК-препаратов должна позволять неконтролируемо выращивать в эквивалентной форме по взаимодействию с определенными опухолями. Важно, чтобы в этой области происходит налаженная работа.»
— Значит, препараты на основе мРНК будут не серийными, а персональными?
— Если мы говорим о противоопухолевых препаратах, то — да, только индивидуальный подход. Процедура подбора лечения будет закреплена постановлением правительства, все необходимые изменения законодательств уже подготовлены. Конечно, можем сейчас пофантазировать и предположить, что когда-нибудь мы создадим библиотеку из тысяч мишеней и будем понимать, что, к примеру, вот эти две мишени воспроизводятся в меланоме, вот эти — в других опухолях. И тогда мы сможем указанные мишени стандартизировать и использовать для создания типовых препаратов. Но на сбор такой библиотеки нужно много времени. Противоинфекционные мРНК-вакцины, конечно, будут выпускаться серийно, потому что все мишени более-менее универсальны: для вируса гриппа это гемагглютинин, для герпеса — белки оболочки… Стандартный состав, стандартные протоколы доклинических и клинических исследований, стандартное применение и массовое производство.
— Вирусы мутируют и учатся противостоять иммунной системе и лекарствам. А опухоль так может?
— Нестабильность генома опухоли и есть залог ее выживаемости. После химиотерапии существует высокий риск возникновения резистентных клонируемых клеток, а также вероятность возникновения новых «потоков» в результате эволюционных изменений. Кроме того, любые злокачественные образования в идеальных условиях, как правило, могут бесконечно адаптироваться к изменениям иммунного статуса. Поэтому сейчас важно не только искать пути адаптации и использования мРНК в пределах индивидуальных методов лечения, а также их внедрения в клиническую практику.
